После битвы при Иссе армия Александра двинулась по побережью на юг и восемь месяцев осаждала Тир – богатейший город Финикии. Тир был давним торговым соперником греческих городов; в августе 332 года он был взят штурмом, все мужчины были казнены, а женщины проданы в рабство. Поздней осенью 332 года македоняне и греки пришли в Египет, где были встречены как освободители от персидского ига. Египетское жречество провозгласило Александра новым фараоном, после коронации и многодневных празднеств царь со своей свитой отправился к оракулу Амона в оазис Сива. Дорога к оазису вела через раскаленную пустыню; македоняне вскоре сбились с пути и едва не погибли – по легенде, им указали дорогу вороны, святые птицы Амона. Когда Александр, наконец, вошел в знаменитый храм, он услышал голос Амона: «Привет тебе, сын мой!». Александр был потрясен: жрецы объявили ему, что он не человек, а бог, сын владыки мира Амона. Египтяне всегда считали фараонов богами, но для македонского царя слова жрецов оказались ошеломляющей неожиданностью. Побеседовав с жрецами и покинув храм, Александр уклонился от расспросов ожидавших у входа друзей; лишь много позже, одержав новые великие победы, он потребовал у греков божественных почестей.

Весной 331 армия македонян и греков форсированным маршем двинулась в Месопотамию, здесь близ деревни Гавгамелы её ожидало войско персов. Ночью 30 сентября взору Александра предстал огромный персидский лагерь; вся равнина до горизонта светилась бесчисленными огнями, и оттуда доносился неясный гул, похожий на рокот прибоя. Полководец Парменион советовал царю атаковать сейчас же, ночью, но Александр ответил: «Я не краду победы». На следующее утро сражение началось с яростной атаки персидских колесниц: персы оснастили колесницы выступавшими по бокам серпами и направили их на фалангу македонян. Фалангистам удалось напугать лошадей, и часть колесниц повернула назад, но те, что врезались в ряды воинов, нанесли много смертельных ран. Следом за колесницами атаковала персидская конница, она обошла фалангу и напала на нее сзади, – так что македоняне были почти окружены и сражались на два фронта. Однако вскоре фаланга оправилась от замешательства, сомкнула ряды и неудержимо двинулась на врага. Персов охватила паника; Александр со своими гетайрами прорвался к колеснице Дария, и персидский царь едва спасся бегством. Как и при Иссе, бегство царя решило исход сражения. Александр без боя вступил в Вавилон, а затем, сбив персидские заслоны в горах, занял священную столицу персов, Персеполь. Под восторженные возгласы македонян и греков Александр вошел в персепольский дворец и воссел на трон «царя царей». Огромный тронный дворец, «ападана», был одним из чудес света, сосредоточием роскоши и величия Персидской Империи. Во время одного из пиров красавица‑гетера Таис Афинская подстрекнула Александра сжечь этот дворец – якобы для того, чтобы отомстить за Афины, некогда сожжённые Ксерксом. Обратив в пепел символ персидского государства, царь двинулся в Мидию, где Дарий собирал новые силы. Персидский царь не отважился дать сражение, бежал и вскоре был свергнут своими вельможами, не простившими ему малодушия. Отпустив на родину союзных греков, македоняне пошли через пустыню вслед за персами и, в конце концов, догнали их. Однако Дарий был уже мертв; он был убит своими соратниками, решившими продолжать войну до конца.